肝衰竭是一種嚴(yán)重的臨床癥狀群，其特征是肝細胞大量壞死，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償。在中國，肝衰竭的治療面臨諸多挑戰(zhàn)，尤其是在肝源緊缺和免疫排斥等問題上。近年來，干細胞治療作為一種新興的治療手段，為肝衰竭患者帶來了新的治療希望。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細胞治療肝衰竭的研究進展，為肝衰竭患者臨床治療提供參考。

肝衰竭是中國面臨的重要公共衛(wèi)生問題之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率。

根據(jù)最新的研究報告，中國肝衰竭的流行病學(xué)特征顯示，乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是肝衰竭的首要病因，但隨著飲酒、用藥增多，非病毒因素所致肝衰竭呈上升趨勢。

在北京佑安醫(yī)院近10年（2012-2021年）的肝衰竭住院患者數(shù)據(jù)分析中，慢加急性（或亞急性）肝衰竭的比例最高（47.3%），其次是慢性肝衰竭（42.0%）、亞急性肝衰竭（7.9%）和急性肝衰竭（2.9%）。肝衰竭前五位的病因依次是乙型肝炎、酒精性肝病、隱源性肝病、乙型肝炎合并酒精性肝病、藥物，這些病因共占據(jù)所有病因的87.6%。

目前在中國，肝衰竭的治療面臨諸多挑戰(zhàn)，尤其是在肝源緊缺和免疫排斥等問題上。而藥物治療往往只能緩解癥狀，難以實現(xiàn)肝細胞的實質(zhì)性修復(fù)，因此治愈率有限。并且許多藥物治療可能伴隨有副作用，如藥物性肝損傷，這在肝功能已經(jīng)受損的患者中尤為不利。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療肝衰竭作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為肝衰竭患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點國內(nèi)各個醫(yī)院使用干細胞治療肝衰竭患者的臨床研究進行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療肝衰竭的原理和機制

• 細胞替代：干細胞具有自我更新和多向分化的能力，它們可以在受損的肝組織中分化成成熟的肝細胞，替代那些因疾病或損傷而死亡的肝細胞，從而恢復(fù)肝功能。
• 免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有免疫調(diào)節(jié)特性，能夠通過分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子來減輕肝臟炎癥和免疫反應(yīng)，從而為肝臟提供更有利的再生環(huán)境。
• 促進肝臟結(jié)構(gòu)重建：干細胞移植可以幫助改善肝臟的結(jié)構(gòu)，促進正常的肝細胞組織結(jié)構(gòu)形成，包括肝小葉和膽管結(jié)構(gòu)
• 促進組織修復(fù)：干細胞在移植到肝組織后，能夠分泌多種生長因子和細胞因子，如肝細胞生長因子（HGF）、表皮生長因子（EGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）等，這些因子能夠刺激肝細胞的增殖和分化，促進肝組織的修復(fù)和再生。
• 改善肝臟微環(huán)境：通過調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的炎癥反應(yīng)和纖維化過程，干細胞有助于改善肝臟的微環(huán)境，為肝細胞的再生和功能恢復(fù)創(chuàng)造條件
• 抗纖維化作用：在肝衰竭中，肝纖維化是一個重要的病理過程，干細胞治療可能通過減少肝星狀細胞的激活和膠原蛋白的沉積，來減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進程，從而改善肝臟功能。
• 促進血管新生：肝衰竭患者常常伴有微循環(huán)障礙，干細胞治療可能通過促進血管新生，改善肝組織的血液供應(yīng)，有助于恢復(fù)肝細胞的功能。

我國有哪些醫(yī)院開展干細胞治療肝衰竭的臨床研究？

2012年10月11日，北京302醫(yī)院在國際期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于Human Mesenchymal Stem Cell Transfusion Is Safe and Improves Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients（人類間充質(zhì)干細胞輸注安全且可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能?）的文章。

背景：間充質(zhì)干細胞 (MSC) 輸血已被證明可以逆轉(zhuǎn)小鼠的暴發(fā)性肝衰竭，并改善終末期肝病患者的肝功能。

目的：評估臍帶來源的間充質(zhì)干細胞 (UC-MSC) 輸血對伴有乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的 ACLF 患者的安全性和初始療效。

方法：開放標(biāo)簽對照研究共招募了43名ACLF患者；24 名患者接受了臍帶間充質(zhì)干細胞治療，19名患者接受了生理鹽水治療作為對照。

結(jié)果：試驗期間未觀察到顯著的副作用。 臍帶間充質(zhì)干細胞輸血顯著提高了ACLF患者的存活率；降低了終末期肝病模型評分；增加了血清白蛋白、膽堿酯酶和凝血酶原活性；并增加了血小板計數(shù)。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細胞輸血在臨床上是安全的，可作為HBV相關(guān)急性加慢性肝衰竭患者的一種新治療方法。

2015年3月21日，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院第十人民醫(yī)院聯(lián)合南京軍區(qū)上海肝病研究中心在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于Adipose-derived stem cell-based treatment for acute liver failure（基于脂肪干細胞的急性肝衰竭治療）的文章。

背景：研究表明，干細胞移植是一種更有希望的替代方法。

方法：采用D-半乳糖胺注射法建立Sprague Dawley大鼠ALF模型，隨機分為人ASC治療組和PBS對照組。

結(jié)果：人類脂肪干細胞移植組與假手術(shù)對照組相比存活率有所提高。組織學(xué)和生化分析表明肝臟形態(tài)和功能在細胞增殖和凋亡方面得到改善。盡管脾臟中仍存在大量的人類脂肪干細胞，但肝功能的改善是顯而易見的。

結(jié)論：數(shù)據(jù)表明，人類脂肪干細胞移植具有治療急性肝衰竭的潛力，部分是通過分泌有助于肝再生的生長因子的機制來實現(xiàn)的。

2015年6月9日，深圳市第三人民醫(yī)院在期刊《Scientific Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于Antioxidant treatment enhances human mesenchymal stem cell anti-stress ability and therapeutic efficacy in an acute liver failure model（抗氧化治療增強人類間充質(zhì)干細胞在急性肝衰竭模型中的抗應(yīng)激能力和治療效果）的文章。

背景：影響干細胞治療效果的主要問題之一是移植后細胞存活率低。

方法：通過使用馬來酸二乙酯 (DEM) 降低抗氧化劑水平或使用依達拉奉增加抗氧化劑水平。

結(jié)果：抗氧化和促氧化治療均通過MAPK-PKC-Nrf2通路顯著影響hUCMSCs的存活、凋亡和活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生。

結(jié)論：用依達拉奉提高hUCMSCs中的抗氧化劑水平可顯著影響其肝組織修復(fù)。

2017年4月1日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在期刊《Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial（同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭：一項隨機對照試驗）的文章。

研究表明：外周輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞是治療HBV相關(guān)ACLF患者的有效、安全且可行的方法。

2018年5月10日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院在國際期刊《Journal of Translational Medicine》發(fā)表了一篇關(guān)于Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis（干細胞治療在慢加急性肝衰竭患者中的??臨床表現(xiàn)：系統(tǒng)評價與薈萃分析）的文章。

背景：干細胞治療已應(yīng)用于慢加急性肝衰竭（ACLF）的治療。但其臨床療效仍存在爭議。本系統(tǒng)綜述和薈萃分析旨在評估干細胞治療在慢加急性肝衰竭治療中的臨床療效。

方法：納入了評估慢加急性肝衰竭患者干細胞療法的隨機和非隨機研究。

結(jié)果：干細胞治療組與對照組的MELD評分有顯著差異（p=0.008）。

結(jié)論：干細胞治療慢加急性肝衰竭患者的短期臨床效果令人滿意。干細胞療法在慢加急性肝衰竭干細胞移植中可能優(yōu)于BM-MNCs。

2018年8月24日，四川大學(xué)華西醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于Progress in mesenchymal stem cell–based therapy for acute liver failure（間充質(zhì)干細胞治療急性肝衰竭的進展）的文章。

研究表明：已有多項研究表明間充質(zhì)干細胞能有效治療肝衰竭，間充質(zhì)干細胞具有免疫調(diào)節(jié)、向肝細胞分化、修復(fù)損傷組織等多種特性，有助于肝衰竭的治療。間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的機制主要集中在間充質(zhì)干細胞向肝細胞分化和免疫調(diào)節(jié)方面，其中免疫調(diào)節(jié)的作用似乎更為明顯。除了單純的間充質(zhì)干細胞治療外，間充質(zhì)干細胞改造或間充質(zhì)干細胞與其他治療方法聯(lián)合治療也越來越多地被考慮。

2020年7月15日，合肥京東方醫(yī)院聯(lián)合解放軍聯(lián)勤保障部隊第901醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細胞聯(lián)合雙重血漿分子吸附治療慢加急性肝衰竭患者臨床效果初步觀察的文章。

目的：探討采用臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）聯(lián)合雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）治療慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的臨床效果。

方法：2016年1月～2019年5月收治的ACLF患者45例,其中20例接受DPMA（對照組）,另25例接受UC-MSCs移植聯(lián)合DPMAS治療（觀察組）,觀察8周。

結(jié)果：在治療8周末,觀察組血清膽紅素水平為（43. 3±14. 5）μmol/L,終末期肝病模型評分為（16. 8±4. 1）,顯著低于對照組。

結(jié)論：在DPMAS治療的基礎(chǔ)上適時給予臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療ACLF患者近期療效較好。

2021年6月，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院在期刊《Liver Research》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cells therapy for acute liver failure: Recent advances and future perspectives（間充質(zhì)干細胞治療急性肝衰竭：最新進展和未來前景）的文章。

背景：最近發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞(MSCs) 通過抑制炎癥、免疫調(diào)節(jié)、促進有絲分裂、抗凋亡作用以及緩解代謝和氧化應(yīng)激失衡在急性肝衰竭中發(fā)揮保肝作用。

方法：總結(jié)了不同來源間充質(zhì)干細胞的優(yōu)缺點及其在急性肝損傷治療中的分子機制，以及可能為改善間充質(zhì)干細胞治療急性肝損傷的現(xiàn)狀提供指導(dǎo)的未來前景。

結(jié)果與結(jié)論：不同來源的間充質(zhì)干細胞在治療急性肝損傷方面具有共性，間充質(zhì)干細胞通過分化為肝細胞來改善肝臟功能障礙，并分泌影響組織修復(fù)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)細胞因子，從而治療急性肝損傷。干細胞優(yōu)先遷移至炎癥部位并進入損傷組織，且受到損傷組織在損傷后釋放的趨化因子與干細胞表達的趨化因子受體之間不同相互作用的驅(qū)動，將干細胞歸巢至受損的炎癥器官有助于治療急性肝損傷中的嚴(yán)重炎癥。

2021年12月31日，鄭州市中心醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細胞經(jīng)TLR4-NF-κB通路誘導(dǎo)產(chǎn)生regDC治療急性肝衰竭的文章。

目的：探討臍帶間充質(zhì)干細胞(hU-MSC)對急性肝衰竭患者(FHF)單核細胞衍生的樹突狀細胞(DC)的免疫調(diào)節(jié)作用及炎性環(huán)境調(diào)節(jié)機制。

方法：選取5例急性肝衰竭患者外周血DC與hU-MSC進行共培養(yǎng)。

結(jié)果：hU-MSC與DC共培養(yǎng)后，regDC增加，未成熟DC(imDC)表面共刺激分子MHC-II、CD80及CD86表達水平升高，共培養(yǎng)后IL-1α、IL-1β和IL-6因子表達均降低，IL-1α為(754.68±22.65)pg/mL比(76.67±11.25)pg/mL；IL-1β為(336.49±55.75)pg/mL比(85.33±12.58)pg/mL；IL-6為(38027.85±5231.14)pg/mL比12000.75±6793.69)pg/mL；抑炎因子IL-10表達上調(diào)，為(0.41±0.01)pg/mL比(0.61±0.01)pg/mL；差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

結(jié)論：在急性肝衰竭中,hU-MSC能夠在體外誘導(dǎo)imDC分化生成CD11bhigh1alowCD11clowregDCs,表現(xiàn)出免疫抑制作用,從而促進hU-MSC發(fā)揮抗炎作用,其可通過TLR4/NF-κB/COX-2途徑抑制炎性級聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)生。 

2023年9月15日，四川大學(xué)華西醫(yī)院在國際期刊《Gut and Liver》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal Stem Cell Therapy in Acute Liver Failure（間充質(zhì)干細胞治療急性肝功能衰竭）的文章。

研究表明：間充質(zhì)干細胞能夠通過分化為HLC、調(diào)節(jié)免疫細胞和分泌治療因子來治療急性肝衰竭。并且間充質(zhì)干細胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)具有可塑性，在不同刺激下間充質(zhì)干細胞可表現(xiàn)出促炎或抗炎表型，了解間充質(zhì)干細胞在不同刺激條件下的免疫調(diào)節(jié)作用至關(guān)重要。

2023年12月31日，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于Meta分析間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的效果的文章。

目的：通過循證醫(yī)學(xué)分析間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的臨床療效。

方法：采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對國內(nèi)外發(fā)表的17篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的病例-對照研究進行Meta分析。

結(jié)果：17篇文獻共納入1054例患者，不同時期間充質(zhì)干細胞治療組生存率均優(yōu)于常規(guī)治療組。

結(jié)論：間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭可提高患者生存率，是一種有效的細胞治療方法。

干細胞治療肝衰竭的臨床研究進展

截止2024年8月16日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療肝衰竭臨床研究項目有37項。其中國內(nèi)發(fā)布的占據(jù)19項。

國內(nèi)項目包括：

北京302醫(yī)院	Safety and Efficacy of Human Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Liver Failure（人類間充質(zhì)干細胞治療肝功能衰竭的安全性和有效性）
中山大學(xué)	Therapeutic Effects of Liver Failure Patients Caused by Chronic Hepatitis B After Autologous MSCs Transplantation（自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療慢性乙型肝炎肝衰竭患者的療效觀察）
Steminent Biotherapeutics 公司	Safety Study of Stemchymal? in Acute Liver Failure (ALF)（Stemchymal? 在急性肝衰竭 (ALF) 中的安全性研究）
臺大醫(yī)院	Growth Factors and Hepatic Progenitor Cells in Acute Liver Failure（急性肝衰竭中的生長因子和肝祖細胞）
中山大學(xué)	Allogenic Bone Marrow Stem Cell Transplantation in Liver Failure（同種異體骨髓干細胞移植治療肝功能衰竭）
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	Safety and Efficacy of Diverse Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Liver Failure（多種間充質(zhì)干細胞移植治療肝功能衰竭的安全性和有效性）
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Transplantation Combined With Plasma Exchange for Patients With Liver Failure（臍帶間充質(zhì)干細胞移植聯(lián)合血漿置換治療肝功能衰竭患者）
西京消化病醫(yī)院	Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Acute-on-chronic Liver Failure（間充質(zhì)干細胞移植治療慢加急性肝衰竭）
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	The Safety and Efficacy of MSC-EVs in Acute/?Acute-on-Chronic Liver Failure（MSC-EVs 在急性/慢性肝功能衰竭急性發(fā)作中的安全性和有效性）
天津威凱生物工程有限公司	Safety and Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Acute-on-Chronic Liver Failure（間充質(zhì)干細胞移植治療慢性急性肝功能衰竭的安全性和有效性）
中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	Safety and Efficacy of Human Bone Marrow Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis（人類骨髓干細胞治療乙肝肝硬化的安全性和有效性）
中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	Safety and Efficacy of Human Autologous Peripheral Blood Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis（人類自體外周血干細胞治療乙肝相關(guān)肝硬化的安全性和有效性）
北京302醫(yī)院	Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Transplantation for The Treatment of Acute-on-Chronic Liver Failure（人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療慢加急性肝功能衰竭）
中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	Safety and Efficacy of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis（人臍帶間充質(zhì)干細胞治療乙肝相關(guān)肝硬化的安全性和有效性）
沈陽軍區(qū)總醫(yī)院	Effect of Different Frequencies of Umbilical Cord-mesenchymal Stem Cells Through Peripheral Vein in Patients With ESLD（不同頻率臍帶間充質(zhì)干細胞經(jīng)外周靜脈移植對ESLD患者的影響）
沈陽軍區(qū)總醫(yī)院	Effect of Different Dosage of Umbilical Cord-mesenchymal Stem Cells Through Peripheral Vein in Patients With ESLD（外周靜脈注射不同劑量臍帶間充質(zhì)干細胞對ESLD患者療效觀察）
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	MSC-EV in Acute-on-Chronic Liver Failure After Liver Transplantation（MSC-EV 在肝移植后急性慢性肝功能衰竭中的作用）
南京醫(yī)科大學(xué)	Safety and Efficacy Study of Co-transfering of Mesenchymal Stem Cell and Regulatory T Cells in Treating End-stage Liver Disease（間充質(zhì)干細胞與調(diào)節(jié)性T細胞聯(lián)合移植治療終末期肝病的安全性和有效性研究）
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院	Safety of UC-MSC Transfusion for ACLF Patients（UC-MSC 輸血對 ACLF 患者的安全性）

干細胞治療肝衰竭的安全性

干細胞治療肝衰竭的臨床研究結(jié)果普遍顯示其安全性和有效性。

根據(jù)已發(fā)表的文獻和臨床試驗數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療肝衰竭后，患者通常沒有出現(xiàn)明顯的副作用。例如，在一項臨床試驗中，110名乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者接受了間充質(zhì)干細胞治療，結(jié)果顯示實驗組的累計生存率顯著高于對照組，且嚴(yán)重感染率遠低于對照組，實驗組患者除了部分發(fā)熱現(xiàn)象外，沒有出現(xiàn)明顯的副作用。

此外，其他研究也指出，通過將臍帶間充質(zhì)干細胞定期經(jīng)外周靜脈注射到慢性肝衰竭患者體內(nèi)，治療過程中沒有觀察到明顯的副作用，并且在有效性方面，患者的MELD評分、生存率、血清白蛋白等方面優(yōu)于對照組。這進一步證實了臍帶間充質(zhì)干細胞對肝衰竭患者具有確切療效且安全性良好。

然而，需要注意的是，患者在接受干細胞治療前應(yīng)與醫(yī)療專業(yè)人員充分溝通，了解治療的潛在風(fēng)險和益處。

結(jié)論

干細胞治療為肝衰竭患者提供了一種新的治療選擇，有望從根本上改善肝臟損傷和疾病進展。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在肝衰竭治療中發(fā)揮更大的作用，幫助患者恢復(fù)肝臟健康，提高生活質(zhì)量。

本綜述認為，目前干細胞移植治療肝衰竭的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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